Criada por Eric Kripke, a série narra a estória dos irmãos Sam (Jared Padalecki) e Dean Winchester (Jensen Ackles), que viajam pelas cidades dos Estados Unidos em um Impala preto, investigando acontecimentos sobrenaturais, e caçando criaturas fantasmagóricas,demoníacas e vampirescas. A série baseia-se em conhecidas lendas urbanas, em crenças comuns e na mitologia antiga, e a partir da quarta temporada, nas histórias bíblicas.

     A família Winchester, residente de Lawrence, Kansas, vive aparentemente feliz, quando ocorre uma tragédia John, o patriarca da família, em busca de vingança, inicia uma caçada viajando por todo o país, para encontrar o quê ou quem, causou a morte de sua esposa.

     Já adultos, Dean continua a caçada ao lado de seu pai, e Sam os deixa para viver uma vida “normal” ao lado de sua namorada Jessica, e estudar Direito na Universidade Stanford. Mas quando Jessica morre da mesma forma que Mary, Sam une-se a Dean para encontrar o quê ou quem matou sua namorada, e ir em busca de seu pai desaparecido. No caminho da jornada, Sam e Dean matam todos os tipos de monstros que encontram, sem saber que o que os espera, é o Apocalipse e as histórias bíblicas.